Văn Đế băng hà năm 604 và con trai là Dương Quảng lên kế vị (tức Dạng Đế). Ban đầu, mối quan hệ giữa Thổ Dục Hồn và Tùy vẫn hòa bình, khi đó Mộ Dung Phục Doãn cử sứ thần sang nộp cống cho Dạng Đế vào năm 607, cùng với các sứ thần của Cao Xương và đích thân khả hãn Đông Đột Quyết là Khải Dân khả hãn A Sử Na Nhiễm Cán. Tuy nhiên, cũng trong năm đó, quan viên nhà Tùy là Bùi Củ (裴矩) trở về sau khi thực hiện một chuyến vi hành các nước Tây Vực, và do biết rằng Dạng Đế đang tìm kiếm các mục tiêu để tiến hành chinh phục, Bùi Củ đề xuất với Dạng Đế rằng các nước Tây Vực có rất nhiều châu báu và rằng sẽ dễ dàng thôn tính Thổ Dục Hồn. Do vậy, Dạng Đế bắt đầu tính đến việc tấn công Thổ Dục Hồn.[3] Tại một thời điểm, khi Mộ Dung Phục Doãn cử con là Mộ Dung Thuận làm sứ thần sang Tùy, Dạng Đế đã cho giam giữ Thuận.[4]

Năm 608, Bùi Củ đã thuyết phục các bộ tộc Thiết Lặc tấn công Thổ Dục Hồn, quân Thiết Lặc đại phá quân Thổ Dục Hồn. Mộ Dung Phục Doãn đưa các thần dân chạy về phía đông, vào Tây Bình quận (gần tương ứng với Tây Ninh, Thanh Hải ngày nay), khiển sứ thỉnh hàng cầu cứu Tùy Dạng Đế. Dạng Đế phái An Đức vương Dương Hùng (楊雄) và Hứa công Vũ Văn Thuật (宇文述) đến tiếp ứng cho Mộ Dung Phục Doãn. Tuy nhiên, khi quân của Vũ Văn Thuật đến Lâm Khương thành, Mộ Dung Phục Doãn trở nên sợ hãi trước sức mạnh của quân Tùy và quyết định chạy trốn về phía tây. Vũ Văn Thuật dẫn binh truy kích, chiếm được hai thành Mạn Đầu và Xích Thủy, chém được trên 3000 thủ cấp, bắt được 200 quý tộc và 4.000 hộ Thổ Dục Hồn mới về. Mộ Dung Phục Doãn chạy về tây nam đến vùng núi tuyết hoang vu, đất cũ của Thổ Dục Hồn rộng 4000 lý theo chiều đông tây và 2000 lý theo chiều bắc nam rơi vào tay nhà Tùy. Nhà Tùy đem đất cũ của Thổ Dục Hồn phân làm châu huyện trấn thú, đưa những tội nhân đến đày ở đất này.[4]

Tuy nhiên, vào năm 609, Mộ Dung Phục Doãn đã dẫn quân thoát ra khỏi vùng núi tuyết và đoạt lại đất đai bị mất, sang tháng 5 ÂL, Dạng Đế thân chinh tấn công Thổ Dục Hồn. Quân của Dạng Đế mặc dù gặp những thất bại nhỏ song đã một lẫn nữa buộc Mộ Dung Phục Doãn phải chạy trốn, tái khẳng định quyền kiểm soát của Tùy đối với các vùng đất cũ của Thổ Dục Hồn. Có trong tay Mộ Dung Thuận, Dạng Dế phong người này làm khả hãn, dưới sự trợ giúp của Đại Bảo vương Ni Lặc Chu (尼洛周), tiến về phía tây để cố nắm quyền kiểm soát đối với người Thổ Dục Hồn. Tuy nhiên, đến Tây Bình quận thì Ni Lặc Chu bị bộ hạ sát hại, và Mộ Dung Thuận lại trở về Tùy.[4] Năm 613, Bùi Củ lại thuyết phục các bộ tộc quy thuận Hạt Sa Na khả hãn của Tây Đột Quyết tấn công Thổ Dục Hồn.[5]

Không biết nhiều về tình hình của Thổ Dục Hồn dưới quyền cai trị của Mộ Dung Phục Doãn trong các thập niên sau đó, song trong thời điểm này, nhà Tùy suy sụp, bị nhấn chìm trong các cuộc khởi nghĩa nông dân trên toàn quốc.